Hơn 400 triệu ngưiời trên thế giới nhiễm siêu vi B, đây là một trong những bệnh gan phổ biến , và khả năng đưa đến xơ gan , ung thư gan rất cao. Vì vậy vấn đề tìm hiểu diễn tiến bệnh , chẩn đoán và điều trị là điều đáng quan tâm. Trong những năm qua nhờ tiến bộ của khoa học , nhất là sinh học phân tử đã giúp cho việc chẩn đoán và điều trị viêm gan B mãn tính rất hiệu quả
I.DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA NHIỄM HBV MẠN TÍNH
Diễn tíên tự nhiên của những người nhiễm virus viêm gan B mạn tính (HBV) đựơc chia làm 3 giai đoạn: giai đoạn dung nạp miễn dịch, giai đoạn có phản ứng miễn dịch, giai đoạn người mang mang mầm bệnh không hoạt động . Đối với những cá thể đã tiếp xúc với HBV ở lúc bé, giai đoạn dung nạp miễn dịch có thể kéo dài nhiều thập niên, trong khi ở những người bị nhiễm khi lớn, giai đoạn này thường thì không có.
Trong giai đoạn dung nạp miễn dịch, người bị nhiễm có men gan bình thường hay tăng nhẹ và sự viêm hoại tử tế bào gan thường không hay ít thấy ở sinh thiết gan. Những người như vậy có HBVDNA cao (> 1055 copies/ml), bình thường hoá men gan, sự tiêu tan hoạt động viêm hoại tử trên mô gan. Sau cùng của những sự kiện này là biểu hiện của thời kỳ chuyển tiếp tới giai đoạn không hoạt động. copies/ml) và HBeAg được phát hiện nhưng họ không triệu chứng lâm sàng. Sau nhiều năm hay thập niên, những người này sẽ tiến tới một giai đoạn hoạt động hơn của bệnh, được chuyển sang giai đoạn hoạt động miễn dịch. Ở giai đoạn hoạt động miễn dịch, bệnh nhân có ALT tăng và có sự viêm hoại tử tế bào gan thấy ở sinh thiết gan. Bệnh nặng và kéo dài trong giai đoạn hoạt động miễn dịch (ALT tăng và tăng viêm và hoại tử tế bào gan) quyết định nguy cơ những biến chứng gan. Việc đảo ngược huyết thanh từ HBeAg thành anti – HBe, tự nhiên hay do điều trị thì đều liên quan cụ thể với việc giảm HBVDNA đến mức thấp ( < 10Có ghi nhận sự gia tăng một nhóm nhỏ những người đã mất HBeAg và có được anti –HBe vẫn tiếp tục có bất thường về men gan và mô học và HBVDNA tăng tồn tại; thêm vào đó, những bệnh nhân này có thể trở lại từ anti-HBe thành HBeAg một lần nữa trườc khi đến giai đoạn không hoạt động. Đột biến thường gặp nhất ở bệnh HBV HBeAg (-) là đột biến tiền nhân (G1896A), nó là kết quả của một bộ mã dừmg tiền trưởng thành ngăn cản sự sao mã của protein tiền nhân, bằng cách đó HBeAg được sản xuất. Sự đột biến khác ở HBV HBeAg (-) là đột biến basic core promoter (BCP), một đột biến ghép đôi ngẫu nhiên tại vị trí A 1762T và G1764A, nó làm ngắn mRNA tiền nhân và sản phẩm HBeAg. Mức HBVDNA thấp hơn có liên quan với HBeAg (-) cùng với những đột biến tiền nhân và BCP so sánh với HBV mạn tính HBeAg (+). Những người này không thường xuyên bệnh chuyển tới thời kỳ không hoạt động và xuất hiện một nguy cơ lớn hơn của những biến chứng gan.
1.DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA NHIỄM HBV MẠN TÍNH: ĐIỀU GÌ MỚI? SỰ PHÂN BỔ CỦA ĐỒNG NHIỄM (HCV, HIV) ĐẾN NGUY CƠ CỦA NHỮNG BIẾN CHỨNG LIÊN QUAN GAN ĐÃ ĐƯỢC CHÚ Ý Ở NHỮNG NGHIÊN CỨU GẦN ĐÂY.
Đồng nhiễm viêm gan virus C cấp ở người mang HBV mạn tính (đã nhiễm ở lúc ít tuổi) có liên quan với những thời kỳ vàng da là 34% và chết là 10% số bệnh nhân. Suốt một giai đoạn 1 – 21 năm, những bệnh nhân đồng nhiễm HCV có một tỉ lệ cao hơn có ý nghĩa thống kê về xơ gan (48% vào lúc 10 năm) và HCC (14% lúc 10 năm, 21 % lúc 15năm, 32% lúc 20 năm) so sánh với những bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan virus D hay viêm gan virus B mạn không đồng nhiễm. Điều kỳ lạ là sự thải trừ HBsAg xuất hiện sớm hơn đối với những bệnh nhân đồng nhiễm với HCV, nhưng viêm gan vẫn tiếp tục, do HCV và tiên lượng thì xấu hơn những bệnh nhân viêm gan B mạn mà không đồng nhiễm.
Ở một nghiên cứu khác từ Ý, giữa 837 bệnh nhân HBsAg (+) thực hiện tiền cứu ở 14 trung tâm Ý, xơ gan được biểu hiện ở 15,1% với HBV một mình, 43% với đồng nhiễm HDV, và với 28% với đồng nhiễm HCV.
Những cá thể với việc đồng nhiễm HBV/ HIV có một nguy cơ gia tăng tử vong liên quan đến gan. trong khi việc ức chế miễn dịch của việc nhiễm HIV có thể được ước đoán là sẽ tăng cao sự nhân đôi của HBV.
Ở một nghiên cứu khác từ Ý, giữa 837 bệnh nhân HBsAg (+) thực hiện tiền cứu ở 14 trung tâm Ý, xơ gan được biểu hiện ở 15,1% với HBV một mình, 43% với đồng nhiễm HDV, và với 28% với đồng nhiễm HCV.
Những cá thể với việc đồng nhiễm HBV/ HIV có một nguy cơ gia tăng tử vong liên quan đến gan. trong khi việc ức chế miễn dịch của việc nhiễm HIV có thể được ước đoán là sẽ tăng cao sự nhân đôi của HBV.
2.ẢNH HƯỞNG QUAN TRỌNG CỦA VIỆC ĐIỀU TRỊ KHÁNG VIRUS THÀNH CÔNG TRÊN HIỆU QUẢ LÂM SÀNG ĐÃ ĐƯỢC XÁC NHẬN Ở HAI NGHIÊN CỨU CỘNG ĐỒNG GẦY ĐÂY
165 bệnh nhân HBeAg (+) từ Netherland được điều trị với interferon, 52% đáp ứng làm mất HBsAg được so sánh với 9% những người không đáp ứng
(P < .001), với vịêc giảm quá trình xơ hóa ở những người đáp ứng. Những phân tích với nhiều thông số đã cho thấy sự sống còn được cải thiện có ý nghĩa thống kê và giảm nguy cơ phát triên HCC ở những người đáp ứng.
Tương tự, qua một thời gian theo dõi 101 bệnh nhân HBV mạn tính HBeAg (-) được điều trị interferon 24 tháng, bệnh gan tiến triển không gặp ở bệnh nhân nào có đáp ứng điều trị trong khi đó có xảy ra 22% ở những người thất bại điều trị; HCC phát triển với tần xuất tương tự ở cả hai nhóm (7%).
(P < .001), với vịêc giảm quá trình xơ hóa ở những người đáp ứng. Những phân tích với nhiều thông số đã cho thấy sự sống còn được cải thiện có ý nghĩa thống kê và giảm nguy cơ phát triên HCC ở những người đáp ứng.
Tương tự, qua một thời gian theo dõi 101 bệnh nhân HBV mạn tính HBeAg (-) được điều trị interferon 24 tháng, bệnh gan tiến triển không gặp ở bệnh nhân nào có đáp ứng điều trị trong khi đó có xảy ra 22% ở những người thất bại điều trị; HCC phát triển với tần xuất tương tự ở cả hai nhóm (7%).
3.SỐ LƯỢNG VIRUS CAO BIỂU HIỆN MỘT YẾU TỐ NGUY CƠ HCC
Trong một nghiên cứu gần đây của 73 bệnh nhân HBV mạn tính (chẩn đoán bởi sinh thiết và những xét nghiệm chức năng gan bị tăng), 64% số những người này là HBeAg (+), DNA HBV > 106 gEq/ml là một tiên đoán nguy cơ HCC.
4.TỈ LỆ NHIỄM HBV MẠN TÍNH HBeAg (-) ĐANG GIA TĂNG
Tỉ lệ của những thay đổi tiền nhân và BCP HBV ở những HBV mạn tính HBeAg (-) ở MỸ đã hơn tăng qua một nghiên cứu toàn quốc gia gần đây. Giữa những ngừơi với HBV mạn tính HBeAg (-), những bị virus biến đổi tiền nhân và BCP đã được phát hiện là 37% và 48%, đặc biệt là 19% bệnh nhân có cả hai sự thay đổi. Sự liên hệ giữa đột biến tiền nhân và BCP với đáp ứng điều trị lamivudine đãlà trọng điểm của những nghiên cứu. Sự chuyển đổi của đột biến precore/ core promoter A 1762T/ G176A và G1896A đối với điều trị lamivudine đã được báo cáo là tăng lên 33% ở những bệnh nhân HBV mạn tính HBeAg (-).
Ciano và cộng sự đã xác định việc tìm thấy 25 đến 29% của nhữngbệnhh nhân HBV mạn tính HBeAg (-) có chuyển đổi từ đột biến virus sang dạng hoang dã trong quá trình điều trị lamivudine , không ai trong số những bệnh nhân trở thành HBeAg (+) (ngưộc lại kết quả của những báo cáo đầu tiên), và không có sự thay đổi trong tình trạng lâm sàng liên quan đến việc trở lại.
Ở một nghiên cứu khác, sự biểu hiện của những đột biến tiền nhân và /hay BCP tại thời điểm ban đầu hay trong qúa trình đìêu trị có một ảnh hưởng đặc biệt đối với đáp ứng điều trị lamivudine. Asahina và những cộng sự đã thấy sự mất HBeAg sớm với điều trị lamivudine ở những bệnh nhân genotype C có đột biến tiền nhân và BCP hay đột biến BCP một mình tại thời điểm đầu tiên và tỉ lệ thấp của HBeAg (-) ở những bệnh nhân không có những đột biến này ở thời điểm đầu tiên.
Ciano và cộng sự đã xác định việc tìm thấy 25 đến 29% của nhữngbệnhh nhân HBV mạn tính HBeAg (-) có chuyển đổi từ đột biến virus sang dạng hoang dã trong quá trình điều trị lamivudine , không ai trong số những bệnh nhân trở thành HBeAg (+) (ngưộc lại kết quả của những báo cáo đầu tiên), và không có sự thay đổi trong tình trạng lâm sàng liên quan đến việc trở lại.
Ở một nghiên cứu khác, sự biểu hiện của những đột biến tiền nhân và /hay BCP tại thời điểm ban đầu hay trong qúa trình đìêu trị có một ảnh hưởng đặc biệt đối với đáp ứng điều trị lamivudine. Asahina và những cộng sự đã thấy sự mất HBeAg sớm với điều trị lamivudine ở những bệnh nhân genotype C có đột biến tiền nhân và BCP hay đột biến BCP một mình tại thời điểm đầu tiên và tỉ lệ thấp của HBeAg (-) ở những bệnh nhân không có những đột biến này ở thời điểm đầu tiên.
II.NHỮNG XÉT NGHIỆM VIRUS HỌC – TEST HBV DNA
Việc gia tăng số lượng DNA HBV là quan trọng và được coi như chỉ ra tình trạng sao chép của cả có hay không điều trị. HBeAg là dấu ấn huyết thanh truyền thống được dùng để chỉ việc sao chép virus đang hoạt động với mức DNA HBV nói chung > 105 copies/ml. Tuy nhiên, có sự gia tăng được ghi nhân về HVB mạn tính mà HBeAg (-) bởi đột biến ở tiền nhân và những vị trí BCP và được biểu hiện bởi mức DNA HBV cao và mức men gan tăng cao. Số lượng DNA HBV thì hữu ích trong việc đánh giá chính xác việc sao chép của virus, mức DNA HBV thì liên quan chặt chẽ trong những quyết định của điều trị HBV. Thêm nữa, những nghiên cứu lâm sàng với những chất kháng virus không phải interferon, việc ức chế lâu dài DNA HBV là quan trọng trong việc kết thúc điều trị hơn là làm mất HBeAg, và là việc xảy ra sau cùng không thường xuyên lắm trong năm đầu điều trị.
Những bệnh nhân HBV mạn HBeAg (+) thường có số lượng virus HBV > 105 copies/ml. Mức DNA HBV > 104-5 thì hữu ích trong việc phân biệt những người mang HBeAg (-) không hoạt động và viêm gan B mạn tính HBeAg (-), mặc dù vậy sự thay đổi bình thường của những mức DNA HBV ở một cá nhân gợi ý rằng virus hoạt động và có giá trị để xác định chính xác hoạt động của bệnh
Số lượng trong những nghiên cứu đầu tiên của việc dùng interferon và lamivudine tiêu chuẩn phân tích với một độ nhạy cảm 105 -106 copies/ml, trong khi những nghiên cứu lâmsàng gần đây hơn của HBV, những chất được dùng làm xét nghiệm PCR số lượng, có khả năng phát hiện giới hạn 102 – 103 copies/ml. Những xét nghiệm virus để xác định genotype và những thay đổi virus thông thường (tiền nhân, basic core promoter) và những đột biến liên quan đến điều trị (YMDD) đã được phát triển.Một vài phòng xét nghiệm thương mại cung cấp những xét nghiệm này cho sử dụng lâm sàng. Chưa có một điều gì được chứng minh bởi FDA Mỹ (the US Food and Drug Administration), nhưng có nhiều nghiên cứu để đánh giá sự liên quan giữa những genotype HBV và hiệu quả lâm sàng, bao gồm sự nổi lên của những thay đổi ở virus.
Có 8 genotype của HBV, được chia từ A đến H, dựa vào sự khác biệt nhiều hơn 8% của nulceoide trên toàn bộ gen. Sự phân bổ genotype HBV khác nhau theo địa lý (bảng 1). Ở Mỹ, genotype A và C là hay gặp nhất; genotype A thì hay gặp ở người da trắng và người Mỹ gốc phi, và genotype C và C thì thường gặp hơn ở người Mỹ gốc châu á. Có một mối liên quan gần gũi giữa genotype và sự hiện diện của những thay đổi ở tiền nhân và core promoter. Genotype B HBV thì liên quan hay gặp nhất đối với đột biến tiền nhân, trong khi đó genotype C HBV thì liên quan thông dụng hơn đối với đột biến core promoter (bảng 1).
Cuối cùng, việc đo được cccDNA là quan trọng, việc đánh giá cccDNA viêm gan như một điểm kết thúc điều trị. Nơi chứa cccDNA HBV ở nhân thì không bị loại trừ bởi hầu hết kháng virus và được coi như là một nguyên nhân cho việc tái phát virus sau khi không tiếp tục điều trị. Những báo cáo đầu tiên cung cấp một sự liên hệ không thống nhất giữa cccDNA và những điểm ngừng khác nhau của hiệu quả điều trị. Những xét nghiệm cccDNA thì không sẵn để thương mại hoá.
Những bệnh nhân HBV mạn HBeAg (+) thường có số lượng virus HBV > 105 copies/ml. Mức DNA HBV > 104-5 thì hữu ích trong việc phân biệt những người mang HBeAg (-) không hoạt động và viêm gan B mạn tính HBeAg (-), mặc dù vậy sự thay đổi bình thường của những mức DNA HBV ở một cá nhân gợi ý rằng virus hoạt động và có giá trị để xác định chính xác hoạt động của bệnh
Số lượng trong những nghiên cứu đầu tiên của việc dùng interferon và lamivudine tiêu chuẩn phân tích với một độ nhạy cảm 105 -106 copies/ml, trong khi những nghiên cứu lâmsàng gần đây hơn của HBV, những chất được dùng làm xét nghiệm PCR số lượng, có khả năng phát hiện giới hạn 102 – 103 copies/ml. Những xét nghiệm virus để xác định genotype và những thay đổi virus thông thường (tiền nhân, basic core promoter) và những đột biến liên quan đến điều trị (YMDD) đã được phát triển.Một vài phòng xét nghiệm thương mại cung cấp những xét nghiệm này cho sử dụng lâm sàng. Chưa có một điều gì được chứng minh bởi FDA Mỹ (the US Food and Drug Administration), nhưng có nhiều nghiên cứu để đánh giá sự liên quan giữa những genotype HBV và hiệu quả lâm sàng, bao gồm sự nổi lên của những thay đổi ở virus.
Có 8 genotype của HBV, được chia từ A đến H, dựa vào sự khác biệt nhiều hơn 8% của nulceoide trên toàn bộ gen. Sự phân bổ genotype HBV khác nhau theo địa lý (bảng 1). Ở Mỹ, genotype A và C là hay gặp nhất; genotype A thì hay gặp ở người da trắng và người Mỹ gốc phi, và genotype C và C thì thường gặp hơn ở người Mỹ gốc châu á. Có một mối liên quan gần gũi giữa genotype và sự hiện diện của những thay đổi ở tiền nhân và core promoter. Genotype B HBV thì liên quan hay gặp nhất đối với đột biến tiền nhân, trong khi đó genotype C HBV thì liên quan thông dụng hơn đối với đột biến core promoter (bảng 1).
Cuối cùng, việc đo được cccDNA là quan trọng, việc đánh giá cccDNA viêm gan như một điểm kết thúc điều trị. Nơi chứa cccDNA HBV ở nhân thì không bị loại trừ bởi hầu hết kháng virus và được coi như là một nguyên nhân cho việc tái phát virus sau khi không tiếp tục điều trị. Những báo cáo đầu tiên cung cấp một sự liên hệ không thống nhất giữa cccDNA và những điểm ngừng khác nhau của hiệu quả điều trị. Những xét nghiệm cccDNA thì không sẵn để thương mại hoá.
1. XÉT NGHIỆM DNA HBV:
Mỗi xét nghiêm đo lường DNA HBV theo những phương pháp khác nhau, mỗi xét nghiệm có những giới hạn phát hiện thấp hơn và cao hơn khác nhau, và vì vậy những kết quả của một xét nghiệm không thể so sánh với một cái khác. Mặc dù có giới hạn này, nhiều nghiên cứu gần đây đang kiểm tra xem HBV DNA có phải là một tiên lượng hữu hiệu của nhiều vấn đề liên quan đến điều trị.
2 .LƯỢNG VIRUS DNA HBV NHƯ MỘT TIÊN ĐOÁN VỀ VIỆC TÁI PHÁT SAU KHI NGƯNG ĐIỀU TRỊ
Trong một phân tích của 130 bệnh nhân HBeAg (+) được nhận điều trị với interferon, interferon + lamivudine, hay lamivudine, những tiên đoán của việc tái phát không phụ thuộc vào việc điều trị, giới tính, giới hạn mức ALT, giới hạn mức DNA HBV. Nguy cơ của tái phát HbeAg đã gia tăng 1,7 - … lần đối với những người có giới hạn DNA HBV > 108 gEq/ml.
Chú ý: sự liên quan giữa mức HBV DNA trước điều trị cao và tỉ lệ đáp điều trị thấp thì không có mới. Tuy nhiên, cần một xác định: chỉ định điều trị cụ thể cho trường hợp mẫu virus “cao”?
Chú ý: sự liên quan giữa mức HBV DNA trước điều trị cao và tỉ lệ đáp điều trị thấp thì không có mới. Tuy nhiên, cần một xác định: chỉ định điều trị cụ thể cho trường hợp mẫu virus “cao”?
3. LƯỢNG DNA HBV NHƯ MỘT TIÊN ĐOÁN VỀ SỰ KHÁNG THUỐC ĐỐI VỚI ĐIỀU TRỊ CHỐNG VIRUS
Giữa 794 bệnh nhân được điều trị với lamivudine trong 4 nghiên cứu được kiểm soát trong suốt 1 năm, giới tính, giới hạn chỉ số khối lượng cơ thể (BMI), và giới hạn mức DNA HBV thì có liên quan tới việc xuất hiện những thay đổi YMDD. Genotype HBV đã không được đánh giá trong những phân tích.
Mức DNA HBV trước điều trị cao (> 100 mEq/ml bằng xét nghiệm Quantiplex bDNA) thì có liên quan tới nguy cơ cao hơn của việc đột biến ở những bệnh nhân HBeAg (+).
Mức DNA HBV trước điều trị cao (> 100 mEq/ml bằng xét nghiệm Quantiplex bDNA) thì có liên quan tới nguy cơ cao hơn của việc đột biến ở những bệnh nhân HBeAg (+).
4.NHỮNG THAY ĐỔI CỦA MỨC DNA HBV TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ NHƯ LÀ MỘT TIÊN ĐOÁN CHO VIỆC ĐIỀU TRỊ ĐÁP ỨNG HAY KHÔNG ĐÁP ỨNG.
Ở một phân tích của những bệnh nhân HBeAg (+) được điều trị với adefovir trong 48 tuần, mẫu đầu tiên trong huyết thanh DNA HBV ở tuần 12 có liên quan tới khả năng thu được sự đảo ngược huyết thanh HBeAg (P = .06).
5.LƯỢNG DNA HBV CỦA CUỐI ĐIỀU TRỊ NHƯ MỘT TIÊN ĐOÁN SỰ TÁI PHÁT
Giữa 49 bệnh nhân đạt được chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong suốt 12 tháng dùng lamivudine và điều trị thêm từ 6 -12 tháng, tuổi, khoảng thời gian để mất/ chuyển đổi huyết thanh HBeAg, mức DNA HBV huyết thanh tại thời điểm ngừng điều trị là những yếu tố tiên đoán không phụ thuộc cho việc tái phát sau điều trị. Tỉ lệ tái phát sau điều trị là 37% ở những bệnh nhân với mức DNA HBV huyết thanh < 20 copies/ml nhưng là 73% ở những bệnh nhân với mức DNA > = 1000 copies/ml, gợi ý là việc kiểm tra DNA HBV huyết thanh bằng phương pháp PCR định lượng có thể hữu ích trong việc tiên đoán tái phát sau điều trị.
6.GENOTYPE HBV VÀ LIÊN QUAN BỆNH /ĐIỀU TRỊ
Khi những genotype HBV được xem là yếu tố tiên đoán tình trạng bệnh hay hiệu quả điều trị là không rõ ràng nhưng nó là một vùng rất thiết thực cho nghiên cứu. Từ sự phân bổ genotype khác nhau theo địa lý, những nghiên cứu ở bắc Mỹ có một cách điển hình những cỡ mẫu thích hợp cho việc so sánh giữa genotype A và duy nhất D, trong khi ở châu Á, việc so sánh thì thường giữa genotype C và B. Những liên quan lâm sàng sau đây đã được khẳng định:
• Giữa những bệnh nhân được thử nghiệm adefovir, có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức giới hạn DNA HBV ở những bệnh nhân nhiễm HBV với các genotype khác nhau, không quan sát tình trạng HBeAg.
• NHững bệnh nhân genotype C có xơ gan, bệnh mạn tính hoạt động thường nhiều hơn và thường có HBeAg (+) hơn so sánh với những bệnh nhân cùng nhóm tuổi thuộc genotype D hay genotype B.
• Hoạt động của bệnh thì mạnh hơn ở những bệnh nhân nhiễm HBV genotype C hơn những bệnh nhân nhiễm genotype B ở giai đoạn HBeAg (+), nhưng không như vậy sau khi chuyển đổi huyết thanh đối với HBeAg.
• Những genotype và sự xuất hiện của những đột biến BCP và tiền nhân thì không tiên đoán được sự tiến triển nặng nề và trung bình của HBV mạn tính.
Những nghiên cứu gần đây gợi ý rằng các genotype có thể đoán được sự đáp ứng đối với điều trị và/ hay nguy cơ của sự phát triển sự đề kháng thuốc chống virus. Thông tin này có thể có ích trong kế hoạch điều trị phối hợp ở tương lai hay sự quyết định nhờ nhiều yếu tố hỗ trợ đi cùng.
Một nghiên cứu gần đây cho rằng genotype có liên quan với kiểu đột biến đề kháng lamivudine. [24] Genotype D liên quan thường xuyên hơn với rt204I hơn genotype A, trong khi tần số của sự đột biến rt204V vàrt180M thì thường xuyên hơn ở HBV genotype A hơn D. Thêm vào đó, thời gian trung bình của sự thay đổi từ rt204I thành đột biến rt204V thì ngắn hơn có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân genotype A (4 tháng cho genotype A, > 12 tháng đối với genotype D, P < .001).
Ở những nghiên cứu từ Nhật, những bệnh nhân HBV genotype C có một tỉ lệ gia tăng đột biến YMDD với điều trị lamivudine ở những bệnh nhân HBeAg (+) được so sánh với những bệnh nhân HBeAg (-); không có sự khác biệt được quan sát ở những bệnh nhân HBeAg (+)/ (-) với HBV genotype B, điều này gợi ý là nguy cơ của sự đề kháng lamivudine thay đổi bởi tình trạng HBeAg trong giới hạn của mỗi genotype.
• Giữa những bệnh nhân được thử nghiệm adefovir, có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức giới hạn DNA HBV ở những bệnh nhân nhiễm HBV với các genotype khác nhau, không quan sát tình trạng HBeAg.
• NHững bệnh nhân genotype C có xơ gan, bệnh mạn tính hoạt động thường nhiều hơn và thường có HBeAg (+) hơn so sánh với những bệnh nhân cùng nhóm tuổi thuộc genotype D hay genotype B.
• Hoạt động của bệnh thì mạnh hơn ở những bệnh nhân nhiễm HBV genotype C hơn những bệnh nhân nhiễm genotype B ở giai đoạn HBeAg (+), nhưng không như vậy sau khi chuyển đổi huyết thanh đối với HBeAg.
• Những genotype và sự xuất hiện của những đột biến BCP và tiền nhân thì không tiên đoán được sự tiến triển nặng nề và trung bình của HBV mạn tính.
Những nghiên cứu gần đây gợi ý rằng các genotype có thể đoán được sự đáp ứng đối với điều trị và/ hay nguy cơ của sự phát triển sự đề kháng thuốc chống virus. Thông tin này có thể có ích trong kế hoạch điều trị phối hợp ở tương lai hay sự quyết định nhờ nhiều yếu tố hỗ trợ đi cùng.
Một nghiên cứu gần đây cho rằng genotype có liên quan với kiểu đột biến đề kháng lamivudine. [24] Genotype D liên quan thường xuyên hơn với rt204I hơn genotype A, trong khi tần số của sự đột biến rt204V vàrt180M thì thường xuyên hơn ở HBV genotype A hơn D. Thêm vào đó, thời gian trung bình của sự thay đổi từ rt204I thành đột biến rt204V thì ngắn hơn có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân genotype A (4 tháng cho genotype A, > 12 tháng đối với genotype D, P < .001).
Ở những nghiên cứu từ Nhật, những bệnh nhân HBV genotype C có một tỉ lệ gia tăng đột biến YMDD với điều trị lamivudine ở những bệnh nhân HBeAg (+) được so sánh với những bệnh nhân HBeAg (-); không có sự khác biệt được quan sát ở những bệnh nhân HBeAg (+)/ (-) với HBV genotype B, điều này gợi ý là nguy cơ của sự đề kháng lamivudine thay đổi bởi tình trạng HBeAg trong giới hạn của mỗi genotype.
III.SƠ LƯỢC VỀ ĐÌÊU TRỊ HBV – BỆNH NHÂN NÀO THÌ NÊN ĐIỀU TRỊ
Tại hội thảo NIH về việc quản lý viêm gan virus B vào năm 2000 những định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán cho nhiễm HBV đã được đề ra (bảng 2). Những điều này đã được thông qua rộng rãi trong những hướng dẫn về sau và những thống nhất trong điều trị HBV mạn tính (bảng 3). Sự trầm trọng của bệnh được xác định bởi mức aminotransferase huyết thanh và mô học gan, dù vậy một sinh thiết thì được coi là không bắt buộc trong việc đánh giá những cá nhân HBV mạn tính.
Nhìn chung, dân số của những cá thể nhiễm HBV mạn tính với tăng men gan và/ hay viêm hoại tử tế bào gan trên sinh thiết gan có 2 loại: những người có HBeAg và không có HBeAg. Cả hai nhóm này đều có nguy cơ cho bệnh gan tiến triển và là những ứng cử viên tiềm năng cho việc điều trị kháng virus.
HBV mạn tính với HbeAg (+). Đây là một kiểu hay gặp nhất. Những người có DNA HBV huyết thanh > 105 copies/ml. Chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg thành anti –HBe là một điểm quan trọng trong diễn tiến của bệnh này, việc mất HBeAg có liên quan cụ thể với sự bình thường men gan và mô học gan và sự giảm ở mức thấp DNA HBV.
HBV mạn tính có HBeAg (-). Đây là bệnh với đặc điểm vắng mat HBeAg, nhưng với HBV DNA trong huyết thanh > 104 copies/ml. Ba kiểu tăng ALT được mô tả ở những bệnh nhân HBV mạn tính HBeAg (-): ALT tiếp tục tăng ở xấp xỉ 24%, mức ALT dao động lên xuống ở 48%, và thể hoạt động tái phát hay từng đợt ở 28%.
Nhìn chung, dân số của những cá thể nhiễm HBV mạn tính với tăng men gan và/ hay viêm hoại tử tế bào gan trên sinh thiết gan có 2 loại: những người có HBeAg và không có HBeAg. Cả hai nhóm này đều có nguy cơ cho bệnh gan tiến triển và là những ứng cử viên tiềm năng cho việc điều trị kháng virus.
HBV mạn tính với HbeAg (+). Đây là một kiểu hay gặp nhất. Những người có DNA HBV huyết thanh > 105 copies/ml. Chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg thành anti –HBe là một điểm quan trọng trong diễn tiến của bệnh này, việc mất HBeAg có liên quan cụ thể với sự bình thường men gan và mô học gan và sự giảm ở mức thấp DNA HBV.
HBV mạn tính có HBeAg (-). Đây là bệnh với đặc điểm vắng mat HBeAg, nhưng với HBV DNA trong huyết thanh > 104 copies/ml. Ba kiểu tăng ALT được mô tả ở những bệnh nhân HBV mạn tính HBeAg (-): ALT tiếp tục tăng ở xấp xỉ 24%, mức ALT dao động lên xuống ở 48%, và thể hoạt động tái phát hay từng đợt ở 28%.
IV.SO SÁNH NHỮNG HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ GẦN ĐÂY
Cả AASLD và AGA đều có những hướng dẫn điều trị HBV được công bố gần đây (bảng 3).
Có 3 phần đặc biệt mà hướng dẫn khác nhau:
• Mức ALT để xác định đối tượng điều trị.
• Mức HBV DNA tối thiểu để xác định đối tượng điều trị ở những bệnh nhân HBeAg (-).
• Dùng kháng virus ở trường hợp xơ gan mất bù.
Trong cả hai hướng dẫn, những người xơ gan còn và hết bù có những điều trị cụ thể.
Có 3 phần đặc biệt mà hướng dẫn khác nhau:
• Mức ALT để xác định đối tượng điều trị.
• Mức HBV DNA tối thiểu để xác định đối tượng điều trị ở những bệnh nhân HBeAg (-).
• Dùng kháng virus ở trường hợp xơ gan mất bù.
Trong cả hai hướng dẫn, những người xơ gan còn và hết bù có những điều trị cụ thể.
V.TÓM TẮT – NHỮNG GỢI Ý CHO VIỆC ĐIỀU TRỊ
• Việc đồng nhiễm HCV gia tăng nguy cơ những biến chứng liên quan gan. Sự xác nhận và điều trị nhiễm HCV ở những bệnh nhân có HBV mạn tính có thể đoán làm giảm nguy cơ này. Nhiễm HCV cấp tính có thể mang tới nguy cơ tử vong tăng lên ở những người với HBV mạn tính.
• Ảnh hưởng của nhiễm HIV ỡ bệnh nhân HBV có liên quan chủng loại virus và tình trạng miễn dịch của bệnh nhân tại thời điểm bị nhiễm.
• Sự đáp ứng lâu dài của điều trị kháng virus làm giảm nguy cơ những biến chưng liên quan gan, bao gồm HCC. Cần nhiều nghiên cứu thêm và lâu dài về việc dùng lamivudine và adefovir,cũng như những thông tin đã được công bố về việc đánh giahiệu quả interferon.
• Những xét nghiệm nhạy hơn của DNA HBV bây giờ đã có rất nhiều. Số virus cao có liên quan tới khả năng thấp của việc đáp ứng với điều trị kháng virus và nguy cơ cao hơn của những đột biến YMDD ở những điều trị bằng lamivudine. Người ta ước đoán trước là việc đo lường số lướng virus HBV trong quá trình và tại thời điểm kết thúc điều trị sẽ có ích trong trong tương lai để cải tíên những cách thức điều trị hiện nay.
• Về liên quan genotype HBV và lâm sàng vẫn chưa có kết luận cụ thể , cần nghiên cứu thêm
• Những xét nghiện để phát hiện những đột biến precore và BCP đã thực hiện . Ở những người HBeAg (-) với ALT tăng và giới hạn DNA HBV (< 104-5 copies/ml), những xét nghiệm này có thể hữu ích trong việc xác định sự hiện diện của những đột biến tiền nhân và BCP.
• Sơ lược lâm sàng HBV theo điều trị chống virus nói chung có thể chia làm hai : HBV mạn có HbeAg (+) và (-). Những người mang mầm bệnh không hoạt động thì không được đề nghị điều trị. Những hướng dẫn thực hành được công bố khác nhau ở những mức ALT nào thì cân nhắc điều trị, mức DNA HBV nào thì điều trị ở những bệnh nhân HbeAg (-), và khi nào thì bắt đầu điều trị ở bệnh nhân xơ gan mất bù.
• Ảnh hưởng của nhiễm HIV ỡ bệnh nhân HBV có liên quan chủng loại virus và tình trạng miễn dịch của bệnh nhân tại thời điểm bị nhiễm.
• Sự đáp ứng lâu dài của điều trị kháng virus làm giảm nguy cơ những biến chưng liên quan gan, bao gồm HCC. Cần nhiều nghiên cứu thêm và lâu dài về việc dùng lamivudine và adefovir,cũng như những thông tin đã được công bố về việc đánh giahiệu quả interferon.
• Những xét nghiệm nhạy hơn của DNA HBV bây giờ đã có rất nhiều. Số virus cao có liên quan tới khả năng thấp của việc đáp ứng với điều trị kháng virus và nguy cơ cao hơn của những đột biến YMDD ở những điều trị bằng lamivudine. Người ta ước đoán trước là việc đo lường số lướng virus HBV trong quá trình và tại thời điểm kết thúc điều trị sẽ có ích trong trong tương lai để cải tíên những cách thức điều trị hiện nay.
• Về liên quan genotype HBV và lâm sàng vẫn chưa có kết luận cụ thể , cần nghiên cứu thêm
• Những xét nghiện để phát hiện những đột biến precore và BCP đã thực hiện . Ở những người HBeAg (-) với ALT tăng và giới hạn DNA HBV (< 104-5 copies/ml), những xét nghiệm này có thể hữu ích trong việc xác định sự hiện diện của những đột biến tiền nhân và BCP.
• Sơ lược lâm sàng HBV theo điều trị chống virus nói chung có thể chia làm hai : HBV mạn có HbeAg (+) và (-). Những người mang mầm bệnh không hoạt động thì không được đề nghị điều trị. Những hướng dẫn thực hành được công bố khác nhau ở những mức ALT nào thì cân nhắc điều trị, mức DNA HBV nào thì điều trị ở những bệnh nhân HbeAg (-), và khi nào thì bắt đầu điều trị ở bệnh nhân xơ gan mất bù.
Bảng 1- Phân bố và đặc điểm HBV genotype
HBV genotype | Vùng địa lý | Đột biến Precore | Đột biến BCP |
| A | Bắc Au , Bắc Mỹ, châu Phi | + | +++ |
| B | Đông Nam Á, Trung Quốc , Nhật, Đài Loan | +++ | ++ |
| C | Đông Nam Á, Trung quốc, Nhật | +++ | +++ |
| D | Địa Trung Hải, Trung Đông, An Độ | +++ | + |
| E | Châu Phi | + | + |
| F | Mỹ, Trung và Nam Mỹ | +++ | Chưa xác định |
| G | Hoa Kỳ, Pháp | ++++ | Chưa xác định |
| H | Mỹ gốc Ấn | Chưa xác định | Chưa xác định |
Bảng 2. Những kiểu lâm sàng của HBV mạn tính
Định nghĩa | Tiêu chuẩn chẩn đoán |
Viêm gan mạn, hoạt động
|
|
| Người mang HBsAg không hoạt động |
|
| Nhiễm virus viêm gan B đã qua trong quá khứ |
|
Bảng 3. So sánh những hướng dẫn điều trị
Sơ lược lâm sàng | Hướng dẫn thực hành của AASLD (Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ) | Những khuyến cáo của hội thảo bệnh gan AGA (Hiệp hội tiêu hóa-gan mật Hoa Kỳ) |
| HBeAg + / - DNA HBV > 105 copies/ml ALT bình thường | Không điều trị nhưng theo dõi sinh hoá về hoạt động bệnh. | Không điều trị nhưng kiểm tra sinh thiết có thể và điều trị nếu bệnh ở mức độ mô học có ý nghĩa thống kê. |
| HBeAg + DNA HBV > 105 copies/ml ALT < 2 x giới hạn bt và mô học nhẹ | Không điều trị, điều trị nếu ALT tăng hơn | ALT tăng và DNA HBV → 105 copies/ml: cần điều trị |
| HBeAg + DNA HBV > 105 copies/ml ALT > 2 x giới hạn bt hay Mô học trung bình /nặng | Điều trị | Điều trị |
| HBeAg – DNA HBV > 105 copies/ml ALT > 2 x giới hạn bt và mô học nhẹ | Không điều trị | ALT tăng và DNA HBV → 104 copies/ml: cần điều trị |
| HBeAg – DNA HBV > 105 copies/ml ALT > 2 x giới hạn bt và mô học trung bình / nặng | Điều trị | Điều trị |
| HBeAg +/ - Xơ gan còn bù | DNA HBV < 105 copies/ml: không điều trị | DNA HBV < 104 copies/ml: không điều trị |
| DNA HBV → 105 copies/ml: cần điều trị | DNA HBV → 104 copies/ml: cần điều trị | |
| Xơ gan mất bù | Điều trị nếu DNA HBV > 105 copies/ml | Điều tri |
Không có nhận xét nào:
Đăng nhận xét