Dị ứng corticosteroids

BS. Trần Thế Viện BM. Da Liễu Đại học Y dược TP.HCM MỞ ĐẦU Vào những năm 1950, một kỷ nguyên mới của điều trị bệnh da đã mở ra khi hydrocortisone, một hormone dạng glucocorticosteroid tự nhiên ở người, được quan sát có những ích lợi trong điều trị những bệnh da viêm và tăng sinh. Ngoài hydrocortisone, một vài corticosteroids mới cũng đã được phát hiện và thử nghiệm trên những bệnh da khác nhau, và việc sử dụng những chất này ngày càng trở nên phổ biến. Corticosteroids hiện nay vẫn là thuốc chính trong điều trị những bệnh da có triệu chứng viêm và cũng được dùng nhiều trong bệnh nội khoa khác nhau. Hai trường hợp đầu tiên dị ứng với hydrocortisone được báo cáo năm 1959, nhưng mãi cho tới những năm cuối thập niên 1980, khi nghiệm pháp băng dán thường quy (với một hay hai corticosteroids) ở những bệnh nhân tăng nhạy cảm với corticosteroids sau khi bôi cũng như dùng đường toàn thân trở nên rõ ràng. Ước tính có khoảng 5% bệnh nhân được ghi nhận. Dạng phổ biến nhất thuộc type tăng nhạy cảm muộn (type 4), nhưng dị ứng dạng type 1 (tăng cảm phản vệ) cũng được ghi nhận. Khi so sánh một nhóm những bệnh nhân nhạy cảm hydrocortisone với một nhóm chứng, không tìm thấy sự khác nhau đáng kể nào về cơ địa dị ứng. Những yếu tố như da mỏng và băng kín (occlusion) có thể làm tăng độ pH của da và làm tăng dị ứng do tăng sự biến dưỡng của corticosteroids thành aldehydes. Một số nhóm bệnh nhân được xem có tăng nguy cơ dị ứng với corticosteroid: chàm kháng trị, loét chân, chàm ứ đọng, viêm đa tầng sinh môn, chàm bàn tay bàn chân, viêm da nhạy cảm ánh sáng mãn tính và chàm ở mặt. SỰ TIẾP XÚC Về cơ bản, có ba đường tiếp xúc chính với corticosteroid: qua da, qua đường hít thở và qua ống tiêu hóa. Những triệu chứng và dấu hiệu tại chỗ gây ra bởi corticosteroids khi dùng trên da Những dấu hiệu lâm sàng của dị ứng corticosteroid không luôn luôn rõ ràng. Tại vùng sang thương da dị ứng do dùng corticosteroid, tình trạng viêm da có thể giảm bớt do tính chất chống viêm của bản thân corticosteroid. Bệnh chàm đã được điều trị corticosteroid tại chỗ có thể phát triển thành một sang thương da mãn tính, hoặc có thể làm nặng hơn tình trạng viêm da trước đó. Có thể gây phù nề bộ phận sinh dục với hồng ban mụn nước. Có thể gây viêm da tiếp xúc giống hồng ban đa dạng do bởi budesonide. Phù mạch ở mặt, phản ứng dạng chàm rịn nước sau khi thoa corticoid cũng thường gặp. Tiêm corticoid cũng có thể gây tổn thương chàm tại chỗ viêm. Những triệu chứng và dấu hiệu tại chỗ gây ra bởi corticosteroids khi dùng trên niêm mạc. Những triệu chứng dị ứng ở các niêm mạc cũng được ghi nhận. Những tác dụng phụ do dùng corticosteroids qua đường mũi (bao gồm budesonide hay tixocortol pivalate) có thể gây sung huyết mũi, ngứa, cảm giác bỏng và đau trong khoang mũi, có thể làm nặng thêm tình trạng viêm mũi dẫn tới thủng vách mũi. Những corticosteroids dạng hít được định liều trong các bệnh phổi cũng được ghi nhận có thể gây triệu chứng ở miệng như ngứa, khô, hồng ban và phù nề miệng: có thể gây ho khan hay nuốt đau. Viêm miệng tiếp xúc từ viên thuốc hình thoi toxocortol pivalate cũng được báo cáo. Những triệu chứng và dấu hiệu toàn thân gây ra bởi  corticosteroids khi dùng trên da Corticosteroids không chỉ có tác dụng phụ tại chỗ dùng thuốc mà còn có thể gây ra những sang thương da trên những phần cơ thể khác nhau. Một nghiên cứu dựa trên cơ sở khoa học đã chứng minh có những phát ban dạng trúng độc da do thuốc ở cả bên lưng có giới hạn rõ sau khi dùng budesonide trên cánh tay của những bệnh nhân có dị ứng. Những phát ban toàn thể như dát sẩn mụn nước, mụn mủ, hồng ban, mề đay cũng được mô tả sau khi tiêm corticosteroids qua da, qua khớp hay vào trong mạch máu. Những triệu chứng và dấu hiệu toàn thân gây ra bởi corticosteroids khi dùng bằng đường hít. Nhiều ca lâm sàng bị dị ứng với corticosteroids qua đường mũi đã được báo cáo. Những ảnh hưởng thứ phát đó là những sang thương chàm ở trên mặt, đôi khi kan xuống thân và gốc chi. Những bệnh nhân bị suyễn khi hít budesonide có thể bị mề đay, sang thương chàm, hồng ban ở trên mặt và thân. Một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi đã chứng minh rằng phần lớn những bệnh nhân tăng nhạy cảm với budesonide sẽ bị một đợt tái phát cấp tính trên vùng da cũ đã được làm nghiệm pháp băng dán và có những sang thương da ở những vùng khác khi budesonide được hít trở lại. Những triệu chứng và dấu hiệu toàn thân gây ra bởi corticosteroids khi dùng bằng đường uống. Sau khi uống corticosteroids, viêm da có thể nặng và lan rộng hơn so với vùng da không bị ảnh hưởng ban đầu và những phát ban dạng dát sẩn toàn thể có thể gặp. Khi thoa hydrocortisone có thể gây những phản ứng cấp tính tại vùng viêm da tiếp xúc trước đó và cả những vùng da được làm nghiệm pháp băng dán. Chưa ghi nhận có trường hợp nào có tác dụng phụ hệ thống khi dùng corticosteroids bằng đường thụt tháo. Viên thuốc dạng chiwing-gum có chứa tixocortol pivalate có thể gây ngừa, đau, phù trên vùng da mặt hoàn toàn bình thường. NGHIỆM PHÁP BĂNG DÁN Những chất đánh dấu corticosteroids nên được thực hiện trong loạt xét nghiệm thường quy để phát hiện ra dị ứng corticosteroids. Tixocortol pivalate, budesonide và hydrocortisone-17 bytyrate (HC-17-B) là ba chất đánh dấu cần được tầm soát, dường như các chất này được phát hiện trong phần lớn các trường hợp bệnh nhân bị dị ứng với corticosteroids. Tuy nhiên, câu hỏi đặt ra là cách pha chế tối ưu những chất đánh dấu này như thế nào vẫn còn đang bàn cãi. Một vài nghiên cứu đã chứng minh kết quả nghiệm pháp băng dán của tixocortol pivalate và budesonide pha trong rượu (ethanol) hay mỡ (petrolatum) đã được thực hiện, vài chất khác cũng được đề nghị. Đối với HC-17-B, ethanol là chất được chọn bởi vì HC-17-B pha trong mỡ có độ xuyên thấu kém hơn và phản ứng dương tính cũng thấp hơn khi làm song song với HC-17-B pha trong ethanol. Không có nghiên cứu nào ghi nhận về sự liên quan về nồng độ của các chất trong nghiệm pháp băng dán. Một vài bệnh nhân nhạy cảm với corticosteroids trung bình có sự liên quan với đáp ứng liều đảo ngược (reversed dose-response) so với những chất nhạy cảm có tính chất chống viêm. Khi một chất corticosteroid mạnh như budesonide được làm nghiệm pháp băng dán, với nồng độ cao trong miếng dán có thể cho kết quả âm tính ngược lại với nồng độ thấp có thể cho kết quả dương tính trong giai đoạn sớm, khi hiệu quả chống viêm nổi bật. “Hiệu ứng bờ” hay “edge effect” (phản ứng dương tính ở rìa bên ngoài và âm tính ở vùng trung tâm vị trí dán) có thể thấy ở giai đoạn sớm khi thực hiện nghiệm pháp băng dán với những corticosteroids có nồng độ cao như budesonide. Những nghiên cứu so sánh cũng đã ghi nhận rằng khi làm xét nghiệm với budesonide (nồng độ 0,01%) và tixocortol pivalate (nồng độ 0,1%) đã phát hiện hầu hết các trường hợp bệnh nhân bị dị ứng, những xét nghiệm này đã được làm thường quy tại các nước Châu Âu. Phần lớn các corticosteroids khác được làm xét nghiệm với nồng độ 1%, đây là nồng độ gần điểm bảo hòa của chúng trong ethanol và HC-17-B cũng như hầu hết các corticosteroids đều được làm xét nghiệm với nồng độ này. Đối với hầu hết corticosteroids, ethanol là tá dược được chọn lựa bởi vì sự xuyên thấu qua lớp thượng bì nhiều hơn so với tá dược là mỡ, tuy nhiên điều này thì dũng không đúng đối với hydrocortisone. Chính vì vậy hỗn hợp dimethyl sulfoxide và ethanol với tỉ lệ 1:1 thì được dùng làm tá dược cho hydrocortisone. Một bệnh nhân bị viêm da do corticosteroid không những làm nghiệm pháp băng dán với tixocortol pivalate và budesonide mà còn với những corticosteroids khác mà bệnh nhân đã sử dụng. Ở Anh quốc, betamethasone valerate và clobetasone propionate được sử dụng khá rộng rãi, và những bệnh nhân nhạy cảm với chúng thì không đồng nhất với những chất đánh dấu trong nhóm A và B, được đặt tên là tixocortol pivalate và budesonide. Một khi bệnh nhân phản ứng lại với chất đánh dấu được tầm soát, hay một corticosteroid nào đó, cần phải làm nghiệm pháp băng dán với các corticosteroids khác đang được sử dụng ở quốc gia đó nhằm không bỏ sót những trường hợp dị ứng do tiếp xúc và những phản ứng chéo giữa các corticosteroids, để từ đó có một chiến lược điều trị tại chỗ cũng như toàn thân một cách thích hợp. Dạng xét nghiệm này cũng nên được thực hiện ở những bệnh nhân dùng corticosteroid trong điều trị suyễn hay viêm mũi dị ứng và những bệnh nhân đang dùng corticosteroids hệ thống nếu ta nghi ngờ corticosteroid gây ra phản ứng dạng pype-4. Đọc kết quả lần 2  Cortucosteroids có tính chất chống viêm nội sinh, tính chất này có thể ảnh huởng tới kết quả nghiệm pháp băng dán. Hiệu quả chống viêm có thể ức chế phản ứng dị ứng ở giai đoạn sớm, kết quả của nghiệm pháp là âm tính mặc dù bệnh nhân đang bị dị ứng với corticosteroid đó. Việc đọc kết quả lần 2 (vào ngày thứ 6 hay thứ 7) sau khi làm nghiệm pháp băng dán được đề nghị. Một nghiên cứu ở Thụy Sĩ lần đầu tiên đã chứng minh điều này trên những bệnh nhân bị viêm da liên tục được làm các xét nghiệm băng dán với corticosteroids thường quy. Khoảng 30% dị ứng tiếp xúc với corticosteroids sẽ bị bỏ sót nếu không đọc kết quả sau ngày thứ 7 (đọc kết quả lần 2). Một số nghiên cứu khác cũng chứng minh điều này. Các cortocosteroids khác Những nghiên cứu về nghiệm pháp băng dán đã xác nhận rằng có khác nhau về tần số của những dị ứng tiếp xúc với các corticosteroids khác nhau. Betamethasone và các ester của nó, bao gồm valerate và dipropionate, diflucortolone valerate, diflorasone diacetate, clobetasone bultyrate, và những chế phẩm mới như mometasone furoate và fluticasone propionate hiếm khi cho phản ứng nghiệm pháp băng dán dương tính. Budesonide và tixocortol pivalate thì thường gặp trong số những corticosteroids gây dị ứng, sau Hc-17-B. Phản ứng nội bì Một vài nhà nghiên cứu đã dùng phản ứng nội bì và đã đạt được một số jết quả về những phản ứng dị ứng đối với corticosteroids khi mà nghi ngờ nghiệm pháp băng dán với corticosteroids âm tính “do độ xuyên thấu kém”. Bằng cách dùng phương pháp này, sự xuyên thấu không còn là vấn đề bàn cãi. Khi đó, sự chuyển hóa và gắn kết với tế bào thượng bì lại giữ vai trò chủ yếu trong quá trình phản ứng. Việc chọn lọc tá dược rất quan trọng để tránh những phản ứng dương tính giả. Những phản ứng âm tính giả có thể gặp nếu corticosteroids được xét nghiệm có sinh khả dụng quá kém do bởi độ hòa tan trong nước kém. Phản ứng nội bì được chấp nhận dùng để tầm soát những dị ứng tiếp xúc của các corticosteroids khác hơn là hydrocortisone. Phản ứng nội bì được xem có đầy đủ cơ sở để thiết lập tixocortol pivalate như là một chất trong nghiệm pháp băng dán. Tuy sốc phản vệ hay phản ứng dạng phản vệ không thường gặp, nhưng về lý thuyết vẫn xem là một yếu tố nguy cơ. Vì vậy, để tránh phản ứng phản vệ, một nghiệm pháp rạch da được thực hiện trước khi làm phản ứng nội bì được đề nghị, do nguy cơ từ nghiệm pháp rạch da thì thấp hơn bởi sự lắng đọng dị nguyên nhỏ hơn nhiều. Cần lưu ý nguy cơ gây teo da và những phản ứng phụ trên da khi làm nghiệm pháp này. Phản ứng chéo Corticoid có thể được phân chia thành 4 nhóm A, B, C và D (bảng 1). Trong mỗi nhóm, corticosteroid có khả năng gây phản ứng chéo, nhưng giữa các nhóm phản ứng chéo, nhưng giữa các nhóm phản ứng chéo thì hiếm gặp. Gần đây, có đề nghị phân chia nhóm D thành nhóm D1 và D2. Có ý kiến cho rằng những sản phẩm thoái hóa từ quá trình oxi hóa các corticosteroids (ví dụ: 21-dehydrocorticosteroids là một aldehyde) gây ra những phản ứng quá mần muộn. Vòng A va C trong cấu trúc của corticosteroids là yếu  tố quan trọng quyết định những phản ứng chéo giữa các corticosteroids với nhau. Không chỉ nhóm thay thế tại vị trí C16 và 17 có ảnh hưởng tới dạng phản ứng chéo, gần đây người ta ghi nhận nhóm thay thế tại vị trí C6 và 9 cũng có liên quan.